Витамин Д и рассеянный склероз

дискомфорт в области поясницы без боли

Вступление

Согласно современным представлениям, рассеянный склероз развивается в генетически предрасположенном к аутоиммунному заболеванию организме под воздействием факторов внешней среды. К последним  относятся инфекции, курение, географический фактор и нехватка витамина Д (Handel AE, Giovannoni G, Ebers GC et al. 2010, Ascherio A, Munger KL, Simon KC. 2010).

Гипотеза о недостаточности в организме витамина Д, как о факторе риска развития РС, формируется и развивается на протяжении 50 лет. Родилась она в 1960, когда Acheson и совт. [Acheson et al., 1960] высказали предположение, что заболеваемость зависит от количества часов, проведенных на солнце. Далее в экспериментальных, эпидемиологических и генетических работах было показано, что посредником между солнечными лучами и иммунной системой, вероятно, является витамин Д.

Метаболизм в организме и механизмы действия

Терминология

Термином «витамин Д» объединяют группу сходных по химическому строению природных веществ: витамины Д1-Д5. Основной интерес представляют следующие:

Витамин Д2 – эргокальциферол, образуется из эргостерола под действием солнечного света, в основном, в растениях; является, наряду с витамином Д3, одним из двух наиболее распространенных природных форм витамина Д;

Витамин Д3 – холекальциферол образуется в организме животных и человека под действием солнечного света из 7–дегидрохолестерина.

Витамины Д2 и Д3 мы далее будем называть «витамин Д».

Метаболизм

Витамин Д поступает в организм с пищей и образуется из находящегося в дермальном слое кожи предшественника. Запуск синтеза активной формы витамина Д из 7–дегидрохолестерола в коже происходит под действием солнечных лучей. Далее под воздействием ферментов печени и почек синтезируется 1,25-дигидроксивитамин Д3, или кальцитриол, который взаимодействует с внутриклеточными рецепторами и участвует в целом ряде метаболических каскадов, регулируя экспрессию более чем 500 генов (схема). Основным циркулирующим в крови метаболитом является 25-гидроксивитамин Д с периодом «полуразрушения» около нескольких недель (рис.1).

Рисунок 1. Метаболизм витамина Д.

Механизмы действия

Хорошо изучено действие витамина Д на обмен кальция и фосфора в организме: витамин Д способствует всасыванию кальция и фосфора из кишечника, повышает их уровень в крови, способствует фиксации фосфорно-кальциевых солей костной тканью. Недостаток витамина Д приводит к размягчению костной ткани. Кроме того, витамин Д принимает участие в метаболизме липидов, регуляции уровня АД и роста волос, увеличивает синтез инсулина.

В тканях витамин Д способен активировать апоптоз (механизм программированной клеточной гибели) и ингибировать ангиогенез (образование новых сосудов), что лежит в основе противоопухолевого эффекта. Снижение содержания витамина Д связывают с увеличением риска рака прямой кишки, груди и простаты.

Относительно недавно были описаны иммуномодулирующие свойства витамина Д. Витамин Д взаимодействует с моноцитами, макрофагами, дендритными клетками, с Т- и В- лимфоцитами, оказывая влияние как на врожденный, так и на приобретенный иммунитет. Кроме того, иммунные клетки выделяют ферменты, которые позволяют осуществлять локальный синтез активной формы витамина Д из предшественников. Снижение содержания витамина Д в организме приводит к повышению риска инфекционных и аутоиммунных заболеваний: туберкулез, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, диабет, рассеянный склероз (Holik MF. 2007, Pierrot-Deseilligny C. 2009, Ascherio A, Munger KL, Simon KC. 2010) .

Потребность, дефицит, пути коррекции

Потребность

Потребность в витамине Д измеряется в международных единицах (МЕ) или в микрограммах (мкг) (1 мкг =40 МЕ). В физиологических условиях потребность в витамине Д варьирует от 2,5 мкг (у взрослых) до 10 мкг (у детей) в сутки (таблица 1).

Таблица 1. Потребность в витамине Д.

Рекомендуемое суточное потребление витамина Д с пищей, необходимое для предотвращения развития рахита и остеомаляции, согласно мнению большинства экспертов, составляет 5 мкг для детей и взрослых в возрасте до 50 лет; 10 мкг для лиц в возрасте от 50 до 70 лет; 15 мкг для взрослых старше 70 лет (Holik MF. 2007, Kennel KA. 2010). Недавние исследования показали, что для предотвращения ряда хронических заболеваний необходимое потребление витамина Д с пищей, видимо, должно быть выше (Gonzalez C., 2010, Kennel KA. 2010).

Большой вклад в поддержание уровня витамина Д вносит солнечное облучение кожи. Считается, что кратковременное (в течение 10–30 мин.) солнечное облучение лица и открытых рук эквивалентно приему примерно 5 мкг витамина Д, тогда как пребывание на солнце в обнаженном виде с появлением умеренной кожной эритемы вызывает повышение уровня витамина Д, выше наблюдаемого при многократном его введении в дозе 250 мкг в день (Holik MF. 2007, Gonzalez C., 2010, Kennel KA 2010).

При условии, что организм получает достаточное количество ультрафиолетового излучения, потребность в витамине Д компенсируется полностью. Однако количество витамина Д, синтезируемого под действием солнечного света, зависит от таких факторов как:

  • длина волны света (наиболее эффективен средний спектр волн, который мы получаем утром и на закате);
  • исходная пигментация кожи (темнее кожа, тем меньше витамина D вырабатывается под действием солнечного света);
  • возраст (стареющая кожа теряет свою способность синтезировать витамин D);
  • уровень загрязненности атмосферы (промышленные выбросы и пыль не пропускают спектр ультрафиолетовых лучей, потенцирующих синтез витамина D, этим объясняется, в частности, высокая распространенность рахита у детей, проживающих в Африке и Азии в промышленных городах).

Потребность в поступлении витамина Д с пищей выше у людей, испытывающих недостаток ультрафиолетового облучения:

  • проживающих в высоких широтах,
  • жителей регионов с повышенной загрязненностью атмосферы,
  • работающих в ночную смену или просто ведущих ночной образ жизни,
  • лежачих больных, не бывающих на открытом воздухе.

У людей с темной кожей (негроидная раса, загорелые люди) синтез витамина Д в коже снижается. То же можно сказать о пожилых людях (у них способность преобразовывать провитамины в витамин Д снижается вдвое) и тех, кто придерживается вегетарианской диеты или употребляет в пищу недостаточное количество жиров.

Отрицательно влияют на усвоение витамина Д расстройства кишечника и печени, дисфункция желчного пузыря. У беременных и кормящих женщин потребность в витамине Д также повышается (Gonzalez C., 2010).

Распространенность дефицита

В настоящее время около 1 миллиарда людей на планете испытывают дефицит витамина Д. Согласно недавно проведенным исследованиям, у 40-100% пожилых людей в Европе и сша и приблизительно у 50% взрослых в возрасте от 15 до 50 лет зафиксирован дефицит витамина Д. Даже у 32% студентов и врачей Бостонского госпиталя, которые ежедневно выпивают стакан молока, каждый день принимают мультивитамины и, как минимум, раз в неделю едят рыбу, уровень витамина Д ниже нормы (Tangpricha V. Et al., 2002; Holik MF., 2007).

Причины дефицита

К дефициту может приводить недостаточное поступление/выработка, нарушение усвоения и увеличение затрат. Среди причин недостаточности витамина Д можно назвать сокращение времени пребывания на солнце, использование солнцезащитных средств, пигментацию кожи, возраст, ожирение, трансплантацию кожи и ожоги, мальабсорбцию (нарушение процесса всасывания в жкт), грудное вскармливание, печеночную недостаточность, заболевания почек, повышение уровня паратгормона или гормонов щитовидной железы, опухоли, гранулематозные заболевания (саркоидоз, туберкулез), прием некоторых лекарственных средств, наследственные заболевания (Holik MF. 2007).

Симтомы дефицита

Рахит и остеомаляция («размягчение» костей) являются признаками острого дефицита витамина Д. Заболеваемость рахитом значительно снизилась после того, как в пищевые продукты стали добавлять витамин Д, однако рахит – это только вершина айсберга. Дефицит витамина Д у детей может приводить также к задержке роста, скелетным деформациям и увеличивает риск переломов после достижения взрослого возраста. У взрослых нехватка витамина Д способствует развитию остеопороза, а также увеличивает риск целого ряда хронических заболеваний.

Неспецифическими симптомами умеренного дефицита витамина Д являются мышечные и суставные боли, периодонтоз, снижение аппетита, диарея, бессонница, снижение зрения, чувство жжения во рту и горле.

Выявелние дефицита

Стандартным тестом для определения дефицита витамина Д является определение уровня 25-гидроксивитамина Д, так как он имеет больший период полураспада, чем другие формы витамина Д. Содержание витамина Д измеряется в нг/мл или нмоль/л (1нг/мл = 2,5нмоль/л). Нормальный уровень витамина Д в организме составляет 30-74 нг/мл, его значение варьирует в зависимости от лаборатории. Большинство экспертов сходятся во мнении, что 35-40 нг/мл является оптимальным значением содержания витамина Д, значения >100 нг/мл могут привести к развитию токсических эффектов. Большинством автором дефицитом витамина Д считается его значение ниже 20 нг/мл (т.е. ниже 50 нмоль/л) (Gonzalez C., 2010).

Дефицит витамина Д и РС

С целью подтверждения гипотезы о вкладе дефицита витамина Д в развитие РС проведено большое количество исследований.

Экспериментальные данные

В эксперименте на животных было показано, что кальцитириол способен как предотвратить развитие острого аутоиммунного энцефаломиелита (оаэ – модель РС), так и уменьшает выраженность клинических проявлений при введении на развернутой стадии болезни. Облучение же ультрафиолетом и введение холекальциферола предотвращет развитие оаэ, но не оказывает лечебного действия.

В лабораторных исследованиях было также установлено, что защитные эффекты витамина Д связаны по-видимому со стимуляцией клеток, продуцирующих интерлейкин-10 (противовоспалительное вещество), снижением числа клеток, секретирующих интерлейкины 6 и 17 (вещества, активирующие воспаление), а также с увеличением количества регуляторных Т-клеток (регулируют процесс воспаления).

Эпидемиологические исследования

Крупное исследование, участниками которого стали более 7 миллионов американцев, было проведено в сша. Оно показало, что при уровне витамина Д в крови не менее 99,2 нмоль/л риск развития РС снижается на 62%, по сравнению лицами, концентрация сывороточного витамина Д у которых составляла менее 63,2 нмоль/л. При этом данное исследование показало, что концентрация витамина Д в сыворотке крови молодых здоровых лиц белой расы является важным фактором риска развития у них РС, независимо от места рождения и географической широты проживания (Ascherio A, Munger KL, Simon KC. 2010).

В исследовании, проведенном с участием 200 000 женщин, которые в течение 30 лет находились под наблюдением, было показано, что повышение уровня концентрации витамина Д в сыворотке связано со снижением риска рассеянного склероза. У женщин, ежедневно принимавших витамин Д в дозе 10 мкг и более, риск заболевания РС снизился на 42%.

Норвежские ученые продемонстрировали, что регулярное (более трех раз в неделю) употребление морской рыбы снижает риск РС у молодых людей, проживающих за полярным кругом (зона высокого риска РС).

Достаточное пребывание на солнце в возрасте от 15 до 20 лет также, по-видимому, оказывает защитное действие. При сравнении однояйцевых близнецов, один из которых болен РС, оказалось, что здоровый близнец больше времени проводил на свежем воздухе. Связь риска РС с инсоляции подтверждает американское исследование, показавшее, что среди людей, работающих под открытым небом, встречаемость РС ниже, чем в остальной популяции.

В другом проспективном исследовании, включившем популяцию европейцев, было показано, что у лиц с высокой концентрацией сывороточного витамина Д на 61% ниже риск развития РС, чем среди лиц с низким содержанием в крови витамина Д (Ascherio A, Munger KL, Simon KC. 2010).

Для подтверждения предположения о значении концентрации витамина Д в течение всей жизни, а именно, с периода внутриутробного развития до возможного заболевания было проведено исследование значения инсоляции, получаемой мамой во время беременности, для определения риска РС у ее потомства. В данном исследовании, включающем более 40 000 человек, участвовали жители Великобритании, Канады, Дании, Швеции. Оно показало, что среди больных РС значимо больше лиц, родившихся в мае, чем лиц, родившихся в ноябре. То есть в первом случае большая часть беременности протекала в период низкой инсоляции (октябрь-март), а во втором случае – в период высокой инсоляции (апрель-сентябрь). Кроме этого, приверженность гипотезе о защитной роли витамина Д может помочь объяснить увеличение частоты обострений у уже родивших женщин. Дело в том, что во время беременности чаще всего регистрируется достаточно высокий уровень кальцитриола, что, возможно, является защитным и объясняет снижение частоты обострений РС у беременных женщин. Уровень кальцитриола падает после родов. Низкий же уровень витамина Д во время беременности ассоциирован с повышенным риском развития гестационного диабета. Два исследования сообщают о увеличении частоты развития РС в 3-10 раз среди женщин, перенесших во время беременности гестационный диабет по сравнению со здоровыми женщинами (Ascherio A, Munger KL, Simon KC. 2010).

Известно, что при ожирении наблюдается низкий уровень 25-гидроксивитамина Д, что может быть связано с запасанием витамина Д в жировых клетках (см. рис.1). Разница в содержании 25-гидроскивитамина Д в крови у лиц с индексом массы тела более 30 (имт= вес (кг)/рост2(м2)) и лиц с нормальным весом составляет не менее 37,5 нмоль/л. Многими проведенными исследованиями подтвержден факт о имт и риска РС. Так, в одной работе было показано, что ожирение в возрасте до 18 лет, но не в течение дальнейшей жизни, связано с повышением риска развития РС в 2 раза (Munger KL, Levin LI, Hollis BW, et al. 2006).

Генетические исследования

Безусловно, генетические факторы влияют на метаболизм витамина Д, а также на цвет кожи и поведение (отношение к инсоляции и т.п.). Более того, эффекты кальцитриола в отношении иммунной системы также могут быть обусловлены работой конкретных генов. С этим связано предположение о том, что гены, имеющие отношение к синтезу и метаболизму витамина Д, могут влиять на риск развития РС напрямую или косвенно. Несмотря на то, что показано влияние на уровень витамина Д нескольких генетических полиморфизмов (cyp27B1, cyp27A1, cyp2R1, cyp24A1, IL10, IL12B, IL12RB1, IL4R, spp1, adrb2, rxra, nod2 и vdr), сведений о специфических генетических маркерах риска РС все еще не достаточно, а результаты многих экспериментов противоречивы (Ascherio A, Munger KL, Simon KC. 2010).

Витамин Д и прогрессирование РС

У большинства больных РС отмечается дефицит витамина Д в сыворотке крови или недостаточность его потребления. К тому же замечено, что во время обострений РС концентрация витамина Д в крови ниже, чем во время ремиссии и обратно пропорциональна остроте обострения. Также исследования показали, что во время месяцев, когда низкая инсоляция, увеличивается число обострений РС (Ascherio A, Munger KL, Simon KC. 2010).

Критические замечания

Несмотря на то, что гипотезу о защитной роли витамина Д при РС подтверждают результаты недавно проведенных исследований, эти результаты часто оказываются сомнительными. Дело в том, что многие из них были организованы по схеме случай-контроль, при которой любая небольшая несопоставимость исследуемых групп может явиться причиной грубой систематической ошибки и повлечь за собой неверные результаты. Для окончательного доказательства ассоциации уровня витамина Д с риском РС необходимо продолжать исследования и, по возможности, проводить проспективные продольные (лонгитудинальные) исследования, которые являются более достоверными. Отдельно необходимо провести исследование роли витамина Д при дебюте РС. В некоторых работах при рассмотрении витамина Д как ключевого средового фактора не было исключено или учтено действие других доказанных факторов риска (инфекции вирусом Эпштейна-Барр, курения) (Ascherio A, Munger KL, Simon KC. 2010). При исследовании уровня инсоляции необходимо помнить, что связь между количеством образованного витамина Д и уровнем инсоляции не является прямой, в нее вносят свой вклад наличие одежды, использование солнцезащитных кремов, тип и цвет кожи, а также время суток. Кроме того, есть указания на то, что инсоляция оказывает независимый от витамина Д иммуномодулирующий эффект.

Таким образом, основываясь на результатах проведенных продольных (лонгитудинальных) исследований и допуская, что эти результаты не являются следствием систематической ошибки, а витамин Д действительно обладает протективным эффектом в отношении РС, некоторые ученые предполагают, что более 70% случаев РС в сша и Европе могут быть предотвращены увеличением сывороточной концентрации 25-гидроксивитамина Д у подростков и молодых взрослых лиц до 100 нмоль/л.

Источники витамина Д

Продукты

Многие продукты питания могут являться источником витамина Д. К ним относятся злаковые культуры, жирная рыба, печень, сливочное масло, маргарин, молоко, яичный желток (Holik MF. 20070). Содержание витамина Д в различных продуктах отражено в таблице 2.

Таблица 2. Содержание витамина Д в продуктах питания

Пищевые добавки и лекарства

Другим возможным способом избавиться от дефицита витамина Д является употребление пищевых добавок, обогащенных этим витамином. Обычные мультивитамины содержат порядка 400 МЕ витамина Д. Существуют поливитамины, содержащие 800-1000 МЕ витамина Д. Существует множество лекарственных форм этих витаминных препаратов – капсулы, капли, сироп, жевательные таблетки. Рыбий жир – отличный источник витамина Д, но употребление его в больших дозах грозит проявлением токсических свойств витамина А.

В состав биологических добавок входит 2 формы витамина Д – Д2 (эргокальциферол) и Д3 (холекальциферол). Так как витамин Д является жирорастворимым, то его прием лучше сочетать с легкой закуской. 100 МЕ витамина Д, употребляемого ежедневно в пищу в течение 2-3-х месяцев, может увеличить его сывороточную концентрацию на 1 нг/мл.

Специалисты не рекомендуют употреблять в составе пищевых добавок дозы витамина Д выше 2000 МЕ. Редко, только по строгим медицинским показаниям, могут быть необходимы дозы в 3000-4000 МЕ.

Все большее распространение получают препараты, содержащие активные метаболиты витамина Д3 и его аналоги: кальцитриол, альфакальцидол и др. Эти препараты принимают по назначению врача.

Токсичность витамина Д и опасность длительного пребывания на солнце

Следует помнить, что при применении неадекватных доз витамина Д и продолжительном лечении развивается острое или хроническое отравление (Д-гипервитаминозы).

По мнению некоторых экспертов, токсические эффекты и токсичность витамина Д начинает проявляться при достижении его содержания в 90-100 нг/мл и выше (Cannell JJ, Vieth R, Willett W. et all. 2008, Gonzalez C., 2010, Kennel KA 2010). Такие симптомы как тошнота, рвота, запоры, головная боль, сонливость, слабость, снижение аппетита, резкие боли в суставах, мышечные боли, лихорадка, повышение артериального давления, судороги, урежение пульса, затруднение дыхания являются признаками передозировки витамина Д. Увеличение витамина Д способствует увеличению концентрации кальция в крови. Острая токсичность витамина Д сопровождается гиперкальциемией и гиперкальциурией.

Длительное применение витамина Д в повышенных дозах или использование его в сверхвысоких дозах может вызвать:

  • рассасывание стромы костей, развитие остеопороза, деминерализацию костей,
  • увеличение синтеза мукополисахаридов в мягких тканях (сосуды, клапаны сердца и т.д.) с последующей их кальцификацией;
  • отложение солей Ca++ в почках, сосудах, в сердце, в легких, кишечнике, приводящее к значительным нарушениям функции этих органов (астенизация, головная боль, головокружение, тошнота, рвота, нарушение сна, жажда, полиурия, оссалгии и артралгии).

Поэтому прием витамина Д следует согласовать со своим лечащим врачом.

Следует также помнить об опасности длительного нахождения на солнце: солнечные лучи могут привести к развитию рака кожи. Всемирная организация здравоохранения курирует программы по снижению облучения ультрафиолетом с целью уменьшения риска развития рака кожи. В настоящее время неразрешенным остается противоречие, возникающее в результате того, что уменьшение пребывания на солнце согласно рекомендациям воз приводит к снижению содержания витамина Д и повышению риска других хронических заболеваний.

Витамин Д для лечения РС

Опыт использования витамина Д для лечения РС невелик. В однолетнем исследовании безопасности назначение 2,5 мкг кальцитриола в день привело к снижению числа обострений на 27%. В другом исследование безопасности и переносимости 12 пациентов получали по холекальциферол (по 28 000 – 280 000 МЕ ежедневно) в сочетании с 1-2 г кальция ежедневно. Через 7 месяцев исследования случаев гиперкальцийемии зафиксировано не было. Частота обострений заболевания под воздействием лечения не изменилась, в то время как количество очагов, накапливающих контраст, уменьшилось.

Заключение

Витамин Д регулирует множество процессов в организме, и его недостаток связан с повышением риска многих хронических заболеваний. Роль витамина Д при РС подтверждена многими исследованиями, однако механизмы его действия на иммунную систему и терапевтический потенциал при РС требуют дальнейшего изучения.

На основе результатов проведенных исследований, сложилось мнение о целесообразности приема витамина Д во время беременности и в раннем возрасте (до 15 лет) - для снижения риска развития РС. При рассмотрении витамина Д в качестве средства профилактики следует помнить о том, что токсическое содержание витамина Д может быть следствием избыточного его потребления и являться причиной тяжелых осложнений.

Тем не менее, уже сейчас можно говорить о том, что детям, и в первую очередь детям с повышенными риском РС, ближайшие родственники которых болеют РС, по-видимому, следует употреблять в пищу продукты, богатые витамином Д, и мультивитамины.

Полученные на сегодняшний день данные не могут быть использованы для принятия решения о назначении пациентам витамина Д в качестве терапии РС, однако указывают на необходимость проведения большого исследования эффективности витамина Д для замедления прогрессирования РС.

Использованные источники:

  1. Ascherio A, Munger KL, Simon KC. Vitamin D and multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2010 Jun;9(6):599-612.
  2. Acheson ED, Bachrach CA, Wright EM. Some comments on the relationship of the distribution of multiple sclerosis to latitude, solar radiation, and other variables. Acta Psychiatr Scand Suppl 1960;147:132-47.
  3. C. Gonzalez, PharmD, chhc. Vitamin D Supplementation: An Update. US Pharmacist © 2010 Jobson Publishing
  4. Holik M.F. Vitamin D deficiency. // New Engl J Med., 2007; 357: 266–281.
  5. Charles Pierrot-Deseilligny «Clinical implications of a possible role of vitamin D in multiple sclerosis», J Neurol (2009) 256:1468–1479
  6. Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for vitamin D and calcium. www.iom.edu/Activities/Nutrition/drivitDCalcium.as px. Accessed August 2, 2010.
  7. Kennel KA, Drake MT, Hurley DL. Vitamin D deficiency in adults: when to test and how to treat. Mayo Clin Proc. 2010 Aug;85(8):752-7; quiz 757-8.
  8. Handel AE, Giovannoni G, Ebers GC et al. Environmental factors and their timing in adult-onset multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2010 Mar;6(3):156-66. Epub 2010 Feb 16.
  9.  Cannell JJ, Vieth R, Willett W, et al. Cod liver oil, vitamin A toxicity, frequent respiratory infections, and the vitamin D deficiency epidemic. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2008;117:864–870.
  10. Munger KL, Levin LI, Hollis BW, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. jama. 2006 Dec 20;296(23):2832-8.
  11. Tangpricha V, Pearce EN, Chen TC, Holick MF. Vitamin D insufficiency among free-living healthy young adults. Am J Med 2002;112:659-62.
  12. http://www.rmj.ru/articles_6509.htm
  13. http://www.vitamini.ru/encyclopedia/info.aspx?id=1 1

Источник: http://rshelp.ru/default.aspx?id=78