Гормональная терапия климактерических расстройств

Гормональная терапия при раке простаты увеличивает риск почечной недостаточности

М.Б. Стенина

В последние годы целый ряд новых гормональных агентов для лечения рака молочной железы (чистые антиэстрогены, ингибиторы ароматазы и агонисты гонадотропин-рилизинг-горм онов) интенсивно изучаются у женщин с гормонозависимыми опухолями. Эти препараты сравниваются с "золотым" стандартом тамоксифеном, а также друг с другом в больших клинических исследованиях.

Тамоксифен vs Анастрозол при диссеминированном раке молочной железы.

Сравнение эффективности ингибитора ароматазы анастрозола с тамоксифеном в качестве гормонотерапии первой линии проведено в двух больших мультицентровых исследованиях, имевших сходный дизайн: Европейском и Северо-Американском. [1,2]. Эти исследования продемонстрировали небольшое повышение эффективности анастрозола по сравнению с тамоксифеном, а также увеличение времени до прогрессирования, особенно у больных с положительными рецепторами к эстрогену.

Аналогичные результаты получены также в исследовании испанских авторов, в котором анастрозол сравнивался с тамоксифеном при проведении гормонотерапии первой линии у больных с положительными рецепторами к эстрогену [3] (табл.4).

Таблица 4.
Анастрозол vs Тамоксифен: Барселонское исследование.

Тамоксифен Анастрозол р Кол-во больных 117 121 Суточная доза 40 мг 1 мг Эффективность 23% 34% Нет данных Среднее время до прогр. ~5 мес. ~9 мес. <0,05 Ср. продолж. жизни ~9 мес. ~14 мес. <0,05

В этом сравнительно небольшом исследовании поучено увеличение продолжительности безрецидивного интервала и повышение непосредственной эффективности при использовании тамоксифена по сравнению с анастрозолом. Спектр токсичности был сходным с незначительным преобладанием частоты вагинальных кровотечений и ощущения приливов у больных, получавших такмоксифен.

Эффективность тамоксифена и анастрозола при перекрестном назначении (cross-over). Частью Европеского и Северо-Американского исследований была оценка эффективности перекрестного (cross-over) назначения анастрозола и тамоксифена в случае прогрессирования (больным, получавшим тамоксифен, при прогрессировании назначался анастрозол и наоборот) (табл.5) [4].

Таблица 5.
Результаты перекрестного назначения тамоксифена/анастрозола.

Там > анастрозол Анастрозол > Там Кол-во больных 74 85 Эффективность 8% 9% Стабилизация >24 нед. 52% 41%

Полученные данные свидетельствуют о существенной активности анастрозола у больных с прогрессированием на фоне приема тамоксифена и наоборот. Это несомненно является обнадеживающим для больных с гормоночувствительными опухолями молочной железы. Однако, проведение перекреста не позволяет сделать вывод о том, какой же из двух препаратов обеспечил улучшение выживаемости в этих исследованиях.

При среднем сроке наблюдения 2 года никаких существенных изменений содержания холестерина, липопротеидов низкой и высокой плотности, а также триглицеридов не было отмечено ни среди больных, принимавших тамоксифен, ни в группе пациенток, принимавших анастрозол [5].

Летрозол в сравнении с Тамоксифеном при лечении распространенного и раннего рака молочной железы.

Второй ингибитор ароматазы летрозол также является объектом пристального внимания исследователей. Результаты двух больших исследований представлены компанией Новартис. В первом (двойном слепом, перекрестном) сравнивалась эффективность летрозола и тамоксифена при проведении гормонотерапии первой линии у больных в менопаузе с положительными или неизвестными рецепторами [6]. Полученные результаты представлены в табл. 6.

Таблица 6.
Летрозол в сравнении с тамоксифеном при распространенном раке молочной железы.

Летрозол Тамоксифен Р Суточная доза 2,5 мг 20 мг Кол-во больных 453 454 Средний возраст 65 лет 64 года РЭ+ и/или РП+ 66% 67% РЭ/РП неизвестны 34% 33% Предшествующая терапия тамоксифеном 20% 18% Ср. время до прогрессирования 9,4 мес. 6,0 мес. 0,0001 Эффективность 30% 20% 0,0006 Длительность эффектов 23 мес. 23 мес. >0,05 Ощущение приливов 18% 15%

В этом исследовании летрозол обеспечивал лучшую непосредственную эффективность и более продолжительное время до прогрессирования по сравнению с тамоксифеном. Данные относительно выживаемости отсутствуют. Оба вида лечения переносились больными сравнительно хорошо. Летрозол оценен в сравнении с тамоксифеном также у больных в менопаузе с ранним раком молочной железы [7]. В исследование включались больные, которым планировалось органосохраняющее лечение, с гормонозависимыми опухолями. Продолжительность неоадъювантной гормонотерапии составляла 4 мес., после чего больные подвергались хирургическому лечению. Полученные результаты представлены в табл. 7.

Таблица 7.
Летрозол в сравнении с тамоксифеном в качестве предоперационной гормонотерапии рака молочной железы.

Летрозол Тамоксифен Р Суточная доза 2,5 мг 20 мг Кол-во больных 154 170 РЭ+ 88% 87% РП+ 66% 60% her2+ 12% 16% Эффективность 55% 36% <0,001 Органосохраняющие операции 45% 35% 0,022 Прогрессирование 12% 6% 0,285 Эффективность для her2+ 69% 17% Эффективность для her2- 53% 40%

Полученные данные показали, что летрозол был более эффективным по сравнению с тамоксифеном при проведении неоадъювантной гормонотерапии и позволил выполнить большее число органосохраняющих операций. В исследовании были проанализированы также некоторые маркеры клинического эффекта. С этих позиций, гиперэкспрессия her2 была ассоциирована с резистентностью к тамоксифену, но не летрозолу. Биологические основы этого явления пока не ясны.

Чистые антиэстрогены в сравнении с ингибиторами ароматазы.

Тамоксифен и препараты ему подобные, например, ралоксифен, являются селективными модуляторами рецепторов эстрогенов и обладают свойствами как эстрогенов, так и антиэстрогенов. Одним из перспективных направлений развития гормонотерапии представляется использование "чистых" антиэстрогенов, обладающих исключительно антиэстрогенной активностью и ассоциирующихся с деградацией рецепторов эстрогенов в опухолевых клетках. Целый ряд доклинических исследований свидетельствуют о том, что "чистые" антиэстрогены могут быть полезны в резистентных к тамоксифену случаях рака молочной железы. Эти слова в полной мере могут быть отнесены к "чистому" антиэстрогену фулвестранту (Фазлодекс, ici 182780), которому посвящены два крупных рандомизированных исследования (Европейское и Северо-Американское), в которых препарат сравнивался с анастрозолом у резистентных к тамоксифену больных в менопаузе [8,9]. Все пациентки, включенные в исследование, имели положительные РЭ и/или РП, а в случае неизвестного рецепторного статуса ранее отвечали на гормонотерапию. Два дозовых режима фулвестранта (125 и 250 мг/сут.) сравнивались с анастрозолом в дозе 1 мг/сут. Характеристика пациенток и предварительные результаты приведены в табл. 8.

Таблица 8.
Фулвестрант vs анастрозол при резистентном к тамоксифену раке молочной железы.

Европейское исследование 0020 Северо-Американское исследование 0021 Режим Фулвестрант Анастрозол р Фулвестрант Анастрозол р Доза 250 мг 1 мг 250 мг 1 мг Кол-во б-ных 222 229 206 194 РЭ+ 73% 80% 87% 87% Предш. адъюв. гормонотерапия 55% 52% 59% 60% Предшеств. гормонотерапия 1 линии 57% 56% 53% 50% Время до прогр. 5,5 мес. 5,1 мес. 0,84 5,4 мес. 3,6 мес. 0,43 Эффективность 21% 16% 0,20 17% 17% NS Стаб.>24 нед. 24% 29% 25% 19% Длит. эффекта 14,3 мес. 14,0 мес. 19,3 мес. 10,5 мес. Приливы 18% 17% 24% 24%

В целом не было выявлено каких-либо существенных различий в частоте объективных эффектов или времени до прогрессирования между фулвестрантом и анастрозолом. Небольшое различие в длительности эффекта было отмечено в Северо-Американском исследовании.

Экземестан в сравнении с Тамоксифеном в качестве первой линии терапии диссеминированного рака молочной железы.

Экземестан в отличие от анастрозола и летрозола имеет стероидную структуру и необратимо блокирует ароматазу. Сравнение эффективности экземестана и тамоксифена проведено в рамках рандомизированного исследования, в котором приняли участие больные диссеминированным раком молочной железы в менопаузе с положительными РЭ и/или РП [10]. Основные результаты исследования приведены в табл. 9.

Таблица 9.
Экземестан vs Тамоксифен при диссеминированном раке молочной железы.

Экземестан Тамоксифен Суточная доза 25 мг 20 мг Кол-во больных 56 56 Эффективность 44% 14% Стаб. >24 недель 11% 25%

В этом исследовании экземестан продемонстрировал лучшие непосредственные результаты лечения по сравнению с тамоксифеном.

Экземестан в неоадъювантной терапии местно-распространенного рака молочной железы. Роль экземестана в предоперационной терапии рака молочной железы оценена в небольшом исследовании II фазы [11], в которое включены 13 больных постменопаузального возраста с РЭ+. Участницы исследования получали экземестан в суточной дозе 25 мг в течение 3 месяцев перед хирургическим лечением. В среднем отмечено уменьшение опухолевой массы на 85%, и 83% больных ответили на лечение. В результате изучения биоптатов молочных желез было показано, что экземестан снижает циркуляцию периферических и синтез внутриопухолевых эстрогенов.

Итак, несколько рандомизированных исследований были посвящены сравнению тамоксифена и ингибиторов ароматазы в первой линии гормонотерапии диссеминированного рака молочной железы у больных в менопаузе. В целом, ингибиторы ароматазы отличались более благоприятным спектром токсичности по сравнению с тамоксифеном. В большинстве исследований ингибиторы ароматазы продемонстрировали сравнимую с тамоксифеном, а иногда и превосходящую его эффективность. Полученные результаты свидетельствуют о том, что ингибиторы ароматазы могут рассматриваться, наряду с тамоксифеном, как препараты выбора для лечения больных постменопаузального возраста с РЭ+, правда пока нет четких данных об улучшении выживаемости при использовании ингибиторов ароматазы. Нерешенным остается и вопрос об оптимальной последовательности назначения ингибиторов ароматазы и тамоксифена.

Выключение функции яичников или химиотерапия в качестве адъювантного лечения.

Возрождается интерес к проблеме аменореи/овариоэктомии у женщин пременопаузального возраста с гормонозависимой болезнью. Полагают, что эффект адъювантной химиотерапии частично реализуется через индуцируемую аменорею; исследования по изучению этой проблемы признаны сегодня приоритетными [12]. В частности, в исследовании zebra с участием пациенток пременопаузального (<50 лет) возраста с позитивными подмышечными лимфоузлами с большой степенью вероятности (80%) показана эквивалентность назначения гозерелина в течение 2 лет и 6 курсов "классического" cmf. В этом открытом рандомизированном мультицентровом исследовании приняли участие 1600 женщин, среднее время наблюдения составляет 6 лет.

Среди пациенток с отрицательными РЭ в опухоли cmf был эффективней гозерелина. В то же время среди больных с положительными РЭ эффективность cmf и гозерелина была эквивалентной. Гозерелин назначался в течение 2 лет. Следует отметить, что оптимальная продолжительность выключения функции яичников при раннем раке молочной железы не определена. С целью ответить на этот вопрос исследователи проанализировали судьбу той части больных, у которых длительность безрецидивного периода составляла 2,5 года и более, и они уже прекратили прием гозерелина. Наблюдение за этой группой пациенток не выявило различий между историческим контролем (cmf) и гозерелином. Это является аргументом в пользу того, что назначение гозерелина в течение 2 лет является достаточным для осуществления адъювантной терапии.

Спектр побочных реакций для этих видов адъювантного лечения различен и хорошо известен. Химиотерапия по схеме cmf сопровождается, как правило, тошнотой и рвотой, алопецией, снижением показателей крови. Введение гозерелина в большинстве случаев сопровождается аменореей, причем после отмены гозерелина только 37% пациенток остаются в состоянии менопаузы, в то время как после cmf у 79% женщин менструальная функция не восстанавливается. Одной из составных частей исследования был анализ состояния костной системы на фоне лечения (табл. 10).

Таблица 10.
Снижение костной плотности (в %) на фоне адъювантного лечения.

Время наблюдения Гозерелин cmf 1 год 8,2% 4,5% 2 года 10,5% 6,5% 3 года 6,2% 7,2%

Из представленных данных видно, что выключение функции яичников с помощью гозерелина приводит к более выраженному по сравнению с cmf снижению костной плотности. Однако, ожидается, что в случае восстановления функции яичников по окончании приема гозерелина деминерализация будет менее выраженной.

К сожалению в исследовании zebra не был использован тамоксифен, являющийся стандартом адъювантной терапии раннего гормонозависимого рака молочной железы. По этой причине представляется чрезвычайно сложным использовать полученные результаты в повседневной практике. Тем не менее, в этой работе был наглядно продемонстрирован тот факт, что выключение функции яичников у женщин в пременопаузе с гормонозависимыми опухолями может быть равноэффектиным назначению адъювантной химиотерапии cmf. В дальнейшем предстоит оценить, имеет ли преимущества сочетание кастрации с химиотерапией и назначением тамоксифена по сравнению с каждым из этих методов в отдельности.

Литература.

1. Bonneterre J. Thurlimann B, Robertson jfr, et al. Anastrozole versus tamxoifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of the tamoxifen or arimidex randomized group efficacy and tolerability study. J Clin Oncol. 2000;18:3748-3757.

2. Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M, et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. J Clin Oncol. 2000;18:3758-3767.

3. Milla-Santos A, Milla L, Rallo L, Solana V. Anastrozole vs. tamoxifen in hormone dependent advanced breast cancer: a phase II randomized trial. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 173. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:54.

4. Thurlimann B, Roberston jfr, Bonneterre J, et al. Efficacy of tamoxifen following anastrozole (Arimidex) as first-line treatment for advanced breast cancer in postmenopausal women. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 162. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:51.

5. Dewar J, Nabholtz JM, Bonneterre J, et al. The effect of anastrozole (Armidex) on plasma lipids -- data from a randomized comparison of anastrozole versus tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 164. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:51.

6. Smith R, Sun Y, Garin A, et al. Femara (letrozole) showed significant improvement in efficacy over tamoxifen as first-line treatment in postmenopausal women with advanced breast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 7. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:27.

7. Ellis MJ, Jaenicke F, Llombart-Cussac A, et al. A randomized double-blind multicenter study of pre-operative tamoxifen versus femara (letrozole) for postmenopausal women with ER and/or PgR positive breast cancer ineligible for breast conserving surgery. Correlation of clinical response with tumor gene expression and proliferation. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 14. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:29.

8. Osborne CK, Pipper J, Jones SE, et al. Faslodex (ici 182,780) shows longer duration of response compared with Arimidex (anastrozole) in post-menopausal (PM) women with advanced breast cancer (abc). Preliminary results of a phase iii North American Trial. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 7. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:27.

9. Howell A, Roberston jfr, Quaresma Albano J, et al. Comparison of efficacy and tolerability of fulvestrant (Faslodex) with anastrozole (Arimidex) in post-menopausal women with advanced breast cancer (abc) -- preliminary results. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 6. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:27.

10. Paridaens R, Dirix L, Lohrisch C, et al. Activity and safety of exemestane (E) as first-line hormonal therapy (HT) in metastatic breast cancer (mbc) patients (pts): final results of an eortc randomized phase II trial. Program and abstracts of The 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 167. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:52.

11. Dixon JM, Grattage L, Renshaw L, et al. Exemestane as neoadjuvant treatment for locally advanced breast cancer: endocrinologic and clinical endpoints. Program and abstracts of The 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 170. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:53.

12. Jonat W, on behalf of the zebra (Zoladex Early Breast Cancer Research Association) Trialist's Group. Zoladex (goserelin) vs. cmf as adjuvant therapy in pre/perimenopausal early (node positive) breast cancer: preliminary efficacy, qol, and bmd results from the zebra study. Program and abstracts of The 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 6-9, 2000; San Antonio, Texas. Abstract 13. Breast Cancer Res Treat. 2000;64:29.


< Предыдущая   Следующая >
Источник: http://www.medport.info/index.php?option=com_content&view=article&id=243:2009-08-11-09-47-47&catid=67:2009-08-07-21-42-34&Itemid=58